אירוע מוחי תסחיפי בחולים עם פרפור פרוזדורים הוא סיבוך הנושא עימו תחלואה ותמותה משמעותיות. טיפול נוגד קרישה יעיל מאוד במניעה של אירועים אלה. עד לפני מספר שנים טיפול זה ניתן על ידי קומדין, תרופה יעילה מאוד אולם בעייתית לשימוש הן בשל טווח טיפולי צר ואינטראקציה עם תרופות וגורמים אחרים – דבר המצריך ניטור מתמיד וכן בשל שיעור לא קטן של סיבוכי דמם משמעותי ומסכן חיים. בשל סיבות אלו, מאז כניסת ה-NOACS (Non Vitamin-K Oral Anticoagulants) לשימוש נרחב בקרב מטופלים עם פרפור פרוזדורים תפס השימוש בנוגדי הקרישה "חדשים" אלה תאוצה. בישראל כיום נמצאות בשימוש שלוש תרופות ממשפחת ה-NOACS והן: Dabigatran (Pradaxa), Rivaroxaban (Xarelto) ו-Apixaban (Eliquis).

יעילות ה-NOACS הוכחה במספר מחקרים מבוקרים גדולים שכללו יחדיו מעל ל-50 אלף מטופלים. בכל המחקרים הללו נמצא כי ה-NOACS יעילים לפחות כמו קומדין במניעת אירוע מוחי או תסחיף סיסטמי (1). בנוסף, נמצא כי הטיפול ב-NOACS בטוח לפחות כמו השימוש בקומדין בהקשר של סיכון לאירועי דמם. יתרה מכך, כאשר מסתכלים על אירועי דמם מוחי, אחד הסיבוכים מהם אנו חוששים ביותר בהקשר של טיפול נוגד קרישה, השימוש ב-NOACS נמצא בטוח יותר מקומדין עם ירידה של כ-50% באירועים אלה. עוד נמצא כי השימוש ב-NOACS קשור גם בירידה משמעותית בתמותה בהשוואה לשימוש בקומדין (1).

בשל ממצאים אלה, ההנחיות העדכניות האירופאיות (2) (המאומצות גם על ידי האיגוד הקרדיולוגי בישראל) מעדיפות, על פי רוב, את השימוש ב-NOAC על פני שימוש בקומדין במטופלים עם פרפור פרוזדורים והתוויה למתן טיפול נוגד קרישה. זאת, למעט במקרים מיוחדים דוגמת מטופלים עם היצרות בינונית או קשה של המסתם המיטראלי ומטופלים עם מסתם לבבי תותב מכאני אשר להם לא מאושר כיום לתת תרופות מקבוצת ה-NOACS.

מצבים הדורשים התאמת מינון ה-NOACS

מינון ה-NOAC לרוב קבוע, אולם יש מצבים שבהם המטופלים נדרשים להפחתת מינון התרופה. המצב העיקרי המצריך התאמת מינון ה-NOACS הוא ירידה בפינוי הכלייתי (GFR) היות וה-NOACS מפונות לפחות חלקית, מי מביניהן יותר ומי פחות, על ידי הכליות (טבלה מס' 1). חשוב לדעת כי ה-NOACS לא נבדקו באופן מבוקר במטופלים עם GFR < 30 מ"ל/דקה ותרופות אלו אינן מומלצות באוכלוסיית חולים זו, כולל בחולי דיאליזה.

טבלה 1. ה-NOACS השונים, מינונים ומצבים הדורשים התאמת מינון

ביצוע התאמה של מינון ה-NOACS מתבסס בראש ובראשונה על הפרוטוקולים שהונהגו במחקרים הרנדומליים של כל תרופה כמפורט:

Dabigatran - כ-80% מפינוי התרופה הוא כלייתי ועל כן יש חשיבות בהתאמת מינון התרופה במטופלים עם אי ספיקה כלייתית. מחקר ה-(3)RE-LY בדק 2 מינונים שונים של Dabigatran אל מול קומדין, 110 מ"ג או 150 מ"ג הניתנים פעמיים ביום. עם זאת, במחקר עצמו לא היה פרוטוקול של התאמת התרופה בהתאם לפינוי הכלייתי ושני המינונים ניתנו ללא תלות בתפקוד הכלייתי (כל עוד GFR היה > 30 מ"ל/דקה). ההנחיות האירופאיות העדכניות (2) מציינות כי במטופלים עם GFR< 50 מ"ל/דקה יש להימנע ממתן מינון של 150 מ"ג פעמיים ביום ולטפל במינון של 110 מ"ג פעמים ליממה. המינון הנמוך מומלץ גם כן במטופלים מבוגרים מעל גיל 75 ובאלה המטופלים בנוסף גם בוורפמיל (איקקור) (2).

Rivaroxaban - כ33% מתרופה זו מתפנה בכליות. במחקר ה-(4)ROCKET-AF אשר בדק מתן של Rivaroxaban 20 מ"ג פעם ביממה אל מול קומדין, במטופלים עם GFR < מ-50 מ"ל/דקה, מינון התרופה הופחת ל-15 מ"ג פעם ביממה. זו גם ההתוויה להפחתת מינון התרופה על פי הקווים המנחים העדכניים (2).

Apixaban - כ-27% מפינוי התרופה הוא כלייתי. במחקר ה- Aristotle(5) אשר בדק מתן של Apixaban 5 מ"ג פעמיים ביום אל מול קומדין, בוצעה הפחתה של מינון התרופה למינון של 2.5 מ"ג בהתקיים 2 מתוך 3 הקריטריונים הבאים: 1. גיל ≥ 80 2. רמת קראטינין ≥ 1.5 מ"ג/ד"ל 3. משקל ≤ 60 ק"ג. זו גם ההתוויה להפחתת מינון התרופה על פי הקווים המנחים העדכניים (2).

מצב נוסף הדורש לעתים התאמת מינון ה-NOAC הוא כאשר תרופות אלו ניתן בשילוב עם תרופות נוגדות צימות טסיות (אנטיאגרגנטים) בעיקר במטופלים אחר אוטם שריר הלב או לאחר צנתור כלילי עם השתלת תומכן. מטופלים אלה נדרשים לרוב לטיפול "משולש" הכולל נוגד קרישה פומי משולב עם אספירין, ומעכב P2Y12 (לרוב Clopidogrel: Plavix), היות ש-Prasugrel (Effient) או Ticagrelor (Brilinta) לא אמורות להינתן כחלק ממשלב זה. הקווים המנחים העדכניים ממליצים על מתן של "המינון הנמוך ביותר שנבדק, בהקשר של מניעת שבץ, של נוגד הקרישה" מינוח שלכלל הדעות הוא בעייתי. בעוד ש-Dabigatran נבדק בשני המינונים הקיימים גם באוכלוסיית מטופלים עם תפקוד כלייתי תקין, הרי שהמינון המופחת של Apixaban ו-Rivaroxaban נבדק במחקרים הגדולים רק במטופלים אשר ענו על הקריטריונים להפחתת מינון בשל פינוי כלייתי מופחת ועל כן אין מידע לגבי יעילות המינונים המופחתים של תרופות אלו במטופלים עם תפקוד כלייתי תקין.

הדעות חלוקות לגבי המינון האופטימלי לשימוש בהקשר של Rivaroxaban או-Apixaban כחלק ממשלב של טיפול משולש יחד אספירין וקלופידוגרל. בשנה האחרונה פורסמו מספר מחקרים מבוקרים שמטרתם היתה לבדוק סוגיה זו בעיקר בהיבט הבטיחותי של משלב משולש זה. הראשון מבין מחקרים אלה בדק מתן משלבים ומינונים שונים של Rivaroxaban אל מול טיפול משולש קונבנציונלי (אספירין+פלאביקס+קומדין)(6). נמצא כי מתן Rivaroxaban במינון מופחת של 15 מ"ג פעם ביום, עם קלופידוגרל או Rivaroxaban 2.5 מ"ג פעמיים ביום כחלק מטיפול משולש, אכן הפחית אירועי דמם בהשוואה לטיפול הקונבנציונלי בקומדין, אספירין וקלופידוגרל, אולם מחקר זה לא היה גדול דיו על מנת ולקבוע האם המינון המופחת שניתן של Rivaroxaban אכן יעיל למניעת שבץ ואינו נחות מקומדין למניעת אירועים תרומבואמבוליים.

מחקר נוסף בדק מתן של Dabigatran בשילוב עם מעכב P2Y12 אל מול משלב של קומדין, אספירין וקלופידוגרל. נמצא כי השילוב של Dabigatran (הן במינון של 110 מ"ג פעמיים ביום והן במינון של 150 מ"ג פעמיים ביום) עם מעכב P2Y12 (בעיקר קלופידוגרל) וללא אספירין כרוך בשיעור דימומים נמוך יותר בהשוואה לטיפול משולש קונבנציונלי (7).

מחקר שלישי הבודק סוגיה זו במתן Apixaban אמור להתפרסם במהלך השנה הקרובה. סכמת המינונים והמשלבים המומלצים בהקשר של תרופות נוגדות קרישה ונוגדות טסיות על פי הקווים המנחים העדכניים מובאת בטבלה מס' 2. ייתכן שבעתיד, בהתאם למחקרים שפורסמו זה עתה ואלה שיתפרסמו בעתיד הלא רחוק, נראה שינוי בגישה זו.

טבלה 2: המלצות למשך ולמינון התרופות במשלב של נוגדי קרישה ונוגדי טסיות בהתאם לקווים המנחים העדכניים של האיגוד הקרדיולוגי האירופאי (2)

חשיבות ההקפדה על מתן המינון המתאים

ככלל, מנתונים מרשמי החיים האמיתיים (Real World Data) המצטברים על מאות אלפי מטופלים ב-NOACS עולה כי הממצאים במחקרים אלה דומים מאוד לתוצאות המחקרים המבוקרים שנעשו בנושא, הן מבחינת יעילותן והן מבחינת הפרופיל הבטיחותי של ה-NOACS. עם זאת, עדיין יש מספר לא מועט של מקרים שבהם התרופות נרשמות במינון שאינו המינון המומלץ.

מחקר שפורסם לאחרונה (8) בדק 14,865 מטופלים מתוכם 1,473 עם התוויה להפחתת מינון ה-NOAC בשל תפקוד כלייתי לקוי בהתאם להנחיות שפורטו. נמצא כי ב-43% מהמטופלים בהם היתה התוויה להפחתת המינון, ניתן בכל זאת המינון המלא. באותם מטופלים שלמעשה טופלו ב"מינון יתר" נמצא כי לא היתה יעילות גבוהה יותר במניעת שבץ אולם הדבר היה כרוך משמעותית (פי 2) באירועי דמם. מנגד, כ-12% מהמטופלים שהיו צריכים להמשיך ולקבל את המינון המלא קיבלו מינון מופחת ולמעשה היו ב"תת מינון". באוכלוסיה זו נמצא כי שכיחות האירועים התרומבואמבוליים היתה גדולה פי 4.9 וזאת ללא הפחתה משמעותית של אירועי דמם.

לסיכום, הטיפול ב-NOACS אשר כבר הפך בשנים האחרונות לקו הטיפולי הראשון ברוב המטופלים הסובלים מפרפור פרוזדורים הוא נוח, יעיל ובטוח. יש חשיבות רבה להתאמת המינון הנכון בהתאם להנחיות המפורטות על מנת להשיג יעילות ובטיחות מירבית בשימוש של התרופה: יש להימנע ממינון יתר על מנת להימנע מהגברת הסכנה לדמם, אולם יתרה מזאת, חשוב להימנע ממתן המינון הנפוץ עוד יותר ועלול לגרום להגברת הסכנה לאירועים תרומבואמבולים.

ספרות:

  1. Dentali F, Riva N, Crowther M, Turpie AGG, Lip GYH, Ageno W. Efficacy and safety of the novel oral anticoagulants in atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis of the literature. Circulation 2012;126:2381–2391.
  2. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur. Heart J. 2016;37:2893–2962.
  3. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 2009;361:1139–1151.
  4. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 2011;365:883–891.
  5. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 2011;365:981–992.
  6. Gibson CM, Mehran R, Bode C, et al. Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI. N. Engl. J. Med. 2016;375:2423–2434.
  7. Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, et al. Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation. N. Engl. J. Med. 2017;0:null.
  8. Yao X, Shah ND, Sangaralingham LR, Gersh BJ, Noseworthy PA. Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant Dosing in Patients With Atrial Fibrillation and Renal Dysfunction. J. Am. Coll. Cardiol. 2017;69:2779–2790.

 

נושאים קשורים:  נוגדי קרישה,  נוגדי קרישה פומיים,  NOACS,  פרפור פרוזדורים,  מחקרים