אסתמה היא מחלה דלקתית כרונית של דרכי האוויר אשר מתפתחת עקב גורמים גנטיים וסביבתיים. היא מאופיינת באפיזודות חוזרות של תסמיני נשימה (כגון צפצופים, שיעול, קוצר נשימה ולחץ בחזה) אשר משתנות בתדירות ובעוצמה לאורך זמן וכן היא מאופיינת במגבלה משתנה בזרימת אוויר בנשיפה.

לאסתמה מספר סיווגים על סמך שליטה בסימפטומים ונוכחות או היעדר של דלקת אאוזינופילית בדרכי אוויר. לאסתמה חמורה, אין מענה טיפולי מיטבי ולכן יש לה השלכות אישיות, חברתיות וכלכליות קשות (1). בסקירה זו מוצג הידע החדש בנושא אסתמה אאוזינופילית חמורה (Severe Eosiniphilic Asthma - SEA) ואפשרויות טיפוליות על ידי בולמי interleukin-5 IL-5: Reslizumab Mepolizumab,, Benralizumab.

הגדרת אסתמה איאוזינופילית חמורה - SEA

אסתמה מוגדרת כמחלה חמורה כאשר נדרש טיפול הן של סטרואידים בשאיפה inhaled corticosteroids) –(ICS או סיסטמיים (OCS-Oral Corticosteroids ) והן של מרחבי סמפונות בטווח פעולה ארוך על מנת להשיג שליטה במחלה, או כאשר טיפול זה ניתן ועדיין אין שליטה על המחלה (2). חלק קטן מן החולים עם אסתמה חמורה לא מגיעים לשליטה במחלה למרות אמצעים הסטנדרטיים. חשוב לציין שלפני אבחנה סופית של אסתמה חמורה, ראוי לבדוק האם יש גורמים אשר ניתן לשנות ולשפר כגון: אי התמדה בטיפול, טכניקת לא נכונה בשימוש המשאפים, חשיפה לאלרגנים או מיצוי לא מקסימלי של הטיפול הסטנדרטי (2, 3).  על פי ההערכות, 10%-5% מתוך חולי האסתמה סובלים מאסתמה חמורה (1) . מתוכם, שיעור החולים שמחלתם איננה בשליטה הוא: 36%-9% בארה"ב, 33% בצרפת ו-55% בספרד. בישראל נספרו, על פי מרשמים שמבוטחים קיבלו, שיעור של 5.68% חולים עם אסתמה, 4.65% מתוכם סובלים מאסתמה חמורה, 2/3 עם מחלה נשלטת ו-1/3 עם מחלה לא נשלטת (4). אסתמה חמורה איננה מחלה אחידה. זיהוי של כל פנוטיפ על ידי סמנים ביולוגיים שונים (כגון אאוזינופילים) יתרום רבות בהתאמת הטיפול היעיל ביותר לכל מטופל (3).

פתוגנזה של אסתמה אאוזינופילית חמורה

מנגנון פעילות האאוזינופילים בתהליך פתוגני של אסתמה חמורה זכה להתעניינות רבה בשנים האחרונות . אאוזינופילים הם תאים גרנולוציטים הנוצרים במח העצם, אשר עוברים לאיברים שונים דרך מחזור הדם. הם משחררים מתווכי דלקת לדרכי האוויר וגורמים לנזק של תאי האפיתל, לרגישות יתר בדרכי האוויר ולשינוי מבני ( (remodeling בדרכי האוויר(5) . שחרור אאוזינופילים ממוח עצם תלוי בעיקר בהפעלת הציטוקין IL-5אשר קושר אותם בקולטן שלו (IL-5 receptor: IL-5R) וגורם לשגשוגם ולשפעולם. קולטן זה הוא נפוץ והחשוב ביותר לאאוזינופילים ובהיעדר IL-5, האאוזינופילים יעברו אפופטוזיס מהיר (6, 7). IL-5 הוא ציטוקין אשר מופרש על ידיTh2 או LC2 ומוביל להתפתחות של אאוזינופילים בתוך מוח עצם, לפעולתם ולשגשוגם בדם וברקמות (7, 8).

דלקת אאוזינופילית של דרכי האוויר יכולה להיות קשורה הן לאסתמה אלרגית והן לאסתמה שאינה אלרגית. באסתמה אלרגית עם דלקת אאוזינופילית, האלרגנים הם שמובילים לשיעתוק ציטוקינים ולביטוי מוגבר של קולטנים כימוקינים בתאי TH2. לעומת זאת, באסתמה אאוזינופילית שאינה אלרגית, מזהמים, חיידקים או גליקוליפידים מובילים אמנם לביטויים דומים לאלה של אסתמה אלרגית, אך ביטויים אלה מופיעים בתאי ILC-2 ((Type 2 Innate Lymphoid Cells.

תמונה 1. אסתמה אאוזינופילית בדרכי האוויר יכולה להתחיל בתגובה לאלרגן או למזהמים ולגורמים סביבתיים אחרים

אסתמה עם אאוזינופילים מוגדרת כאשר יש עליה בכמות תאי אאוזינופילים בכיח (3%-1%), אבל ספירת התאים בכיח היא בדיקה לא שגרתית הדורשת מיומנות וציוד מיוחד. לכן, הבדיקה החלופית היא ספירת מספר תאי האאוזינופילים בדם הפריפרי. זו בדיקה קלה ושגרתית, זמינה אך לא ספציפית לאסתמה אאוזינופילית. SEA מוגדרת כאשר יש 400-300 תאים אאוזינופילים למיקרוליטר בדם הפריפרי אצל מטופל עם עדות קלינית ותפקודית של אסתמה קשה (9).

התרופות הביולוגיות החדשות לטיפול ב-SEA

Mepolizumab - הנוגדן האנושי החד שבטי (Ig1-k) הראשון שאושר על ידי ה-FDA לטיפול ב-SEA בתוספת טיפול סטנדרטי. Mepolizumab הוא בולם IL-5 הניתן בהזרקה תת עורית (SC) במינון של 100 מ"ג או במינון 75 מ"ג במתן IV כל 4 שבועות. הוא נקשר בספציפיות גבוהה ל-IL-5 אנושי. ההיקשרות מונעת איתות ומביאה לירידה בייצור האאוזינופילים ומנטרלת את פעילותם ואת הישרדותם(10) .

3 מחקרים מרכזים, כפולים אקראיים מבוקרים פלצבו (DREAM, MENSA, SIRIUS) בחנו את יעילותMepolizimab אצל חולי SEA (13-11). במחקר על שם MENSA ו-DREAM , מינון של 100 מ"ג SC כל 4 שבועות במשך כ-8 חודשים הביא לירידה משמעותית בתדירות החרפות בהשוואה לקבוצת פלצבו (הפחתה של 53%, <0.001 P), לשיפור בתפקודי הריאות FEV1) עלה ב-98 מ"ל, 0.03 =P ) ובאיכות החיים (<0.001 P). נכללו מטופלים עם רמת אאוזינופילים בדם מעל μl / 150, אבל ניתוח הנתונים הראה שתוצאות הטובות ביותר מופיעות אצל מטופלים עם אאוזינופילים מעל μl /300 בדם פריפרי (11, 12).

מחקר אחר (SIRIUS) בחן את יעילות Mepolizumab בצמצום צורכי OCS אצל מטופלים שנזקקו לטיפול כרוני ב-OCS. תוצאות המחקר הראה סיכוי גדול פי 2.39 בקבוצת ה- Mepolizumabבהשוואה לקבוצת הפלצבו (CI :95% 1.25-4.56 ; P = 0.008), וירידה החציונית במינון ה-OCS של50% בקבוצת ה-Mepolizumab לעומת קבוצת הפלצבו (P=0.007). חרף צמצום מינוני הסטרואידים, הושגה גם ירידה של 32% בשיעור החרפות השנתי בקבוצת ה-Mepolizumab בהשוואה לפלצבו (1.44 vs. 2.12, P = 0.04) (13).

Reslizumab - נוגדן אנושי חד שבטי בולם 5IL- , שהיה השני שאושר על ידי ה-FDA לטיפול ב-SEA. Reslizumab נקשר לאזור המקביל לחומצות אמינו 89-92 ע"ג IL-5 ובולם את השפעתו. הוא אושר במינון של 3 מ"ג לק"ג IV בעירוי למשך 20-50 דקות בכל 4 שבועות.

שני מחקרי רישום דומים ומקבילים בחנו את יעילות Reslizumab בחולים עם SEA שאינה בשליטה (14, 15). למשתתפים במחקר היתה לפחות ספירת דם אחת עם מספר אאוזינופילים מעל / μl400 והם השתמשו ICS במינון בינוני/גבוה עם או בלי אמצעי שליטה נוסף. בשני המחקרים, הסיכוי להחרפות הצטמצם בצורה משמעותית בקבוצה ה-Reslizumab לעומת הפלצבו: 50% במחקר הראשון RR:0·50 95% CI 0·37–0·67)) ו-59% במחקר השני ((0·41 ,0·28–0·59. בשניהם ירידה משמעותית - 0.0001 > P. בקרב חולים בקבוצת ה-Reslizumab נצפתה ירידה מובהקת בשיעור החרפות השנתי בהשוואה לפלצבו (0.84 מול P<0.001 1.81), שיפור בתפקודי ריאות (עלייה של FEV1: 160 מל) ובמדדי איכות החיים (ACQ ו-AQOL). כיוון ש-0.3% מהחולים פיתחו תגובה אנאפילקטית, הוציא ה-FDA אזהרה והנחיה לפקח על החולים במסגרת רפואית אחרי עירוי Reslizumab (16). לא היו תופעות לוואי אחרות.

Benralizumab - נוגדן חד שבטי (IgG1k) הניתן בהזרקה תת עורית כל 8 שבועות והוא צפוי לאישור FDA במהלך 2017. פעילותו עוברת דרך קשירה לשני סוגי קולטנים: הראשון, בתת יחידה α בקולטן ל-IL-5 המתבטא ע"ג אאוזינופילים ובאזופילים אנושי. היקשרות גורמת לבלימת ייצור האאוזינופילים ומנטרלת פעילותם . השני מצוי באזור ה-Fc. הוא נקשר באפיניות גבוהה לקולטנים המצויים בעיקר ע"ג תאי הרג טבעי Natural Killer (NK). היקשרות מביאה להיצמדות האאוזינופילים לתאי NK, ואפופטוזיס של האאוזינופילים בתהליך - Antibody dependent cell cytotoxicity ADCC (17). Benralizumab ניתן במינון של 30 מ"ג במתן תת עורי והוא נבחן בתדירות שונה בשני מחקרי רישום דומים (SIROCCO ו-CALIMA) (18, 19): תדירות של פעם ב-4 שבועות למשך 56-48 שבועות ותדירות של פעם ב-8 שבועות (עם שלוש ההזרקות הראשונות בכל 4 שבועות) למשך 56-48 שבועות, בתוספת טיפול הסטנדרטי.

במחקר SIROCCO (18) נבדקו 1,205 חולים. המחקר הראה ירידת משמעותית בשיעור ההחרפות השנתי (45% בקבוצת ה-Benralizumab בתדירות של 4 שבועות ו-51% בקבוצת מתן Benralizumab בתדירות של 8 שבועות ). התוצאות הטובות ביותר היו אצל מטופלים עם רמת אאוזינופילים גבוהה מ-300/μl. כמו כן, זמן להחמרה הראשונה היה ארוך יותר בשתי תדירויות בהשוואה לפלצבו והסיכוי להחמרה ירד ב-37% בקבוצת טיפול כל 4 שבועות וב-40% בקבוצת טיפול כל 8 שבועות. המחקר גם הראה שיפור ב-FEV1 של 159 מ"ל בקבוצת המטופלים שקיבלו Benralizumab  כל 8 שבועות (p = 0.0006) וב-106 מ"ל בקבוצת המטופלים שקיבלו Benralizumab כל 4 שבועות. תסמיני האסתמה השתפרו רק בקבוצת מתן ה-Benralizumab כל 8 שבועות.

סיכום הממצאים משני המחקרים מראה שמתן Benralizumab בתדירות של 8 שבועות יעיל יותר מתדירות של 4 שבועות. לא נרשמו תופעות לוואי קבוצת Benralizumab בהשוואה לפלצבו.

מחקר ה-ZONDA (20) בחן אפשרות צמצום OCS אצל מטופלים עם SAE ושימוש כרוני ב-OCS. התוצאות הראו הורדה של 75% במינון ה-OCS בהשוואה לפלצבו שבו התאפשרה ירידה של 25% בלבד (P<0.001). הסיכוי לצמצום מינון ה-OCS היה גדול פי .4.1 בקבוצות ה-Benralizumab בהשוואה לפלצבו. על אף הירידה במינוני ה-OCS, צמצום בשיעור החרפות השנתי ב-70% בהשוואה לפלצבו בתדירות של 8 שבועות (marginal rate, 0.54 vs1.83, P<0.001). שיעור הביקורים במיון ירד ב-93% בהשוואה לפלצבו במתן התרופה בתדירות כל 8 שבועות. תדירות תופעות הלוואי היו דומות בקבוצות Benralizumab והפלצבו.

לסיכום, הטיפולים באסתמה חמורה ממשיכים להשתפר. זיהוי מנגנונים יחודיים לאסתמה ופיתוח תרופות ביולוגיות המותאמות לאטיולוגיה הדלקתית מגבירים את היכולת לתת מענה לחולים עם אסתמה חמורה שהיו נעדרי טיפול הולם עד עתה. הטיפול ב-SEA כולל עתה טיפולים ביולוגיים הבולמים את הציטוקין IL-5 הקשור בשגשוג ובשפעול האאוזינופילים (Reslizumab ו-Mepolizumab) וטיפול המכוון ישירות נגד אאוזינופילים (Benralizumab). חולים הסובלים מאסתמה אאוזינופילית קשה שאינה בשליטה צפויים לשיפור באיכות החיים ולהפחתה בביקורים התכופים במיון ובמרפאות קהילה, שהיו עד כה מנת חלקם.

טבלה 1. טיפולים ביולוגיים הבולמים את הציטוקין IL-5 הקשור בשגשוג ובשפעול האאוזינופילים (Reslizumab ו-Mepolizumab) וטיפול המכוון ישירות נגד אאוזינופילים (Benralizumab)

ספרות:

  1. Chung, K. F et. al. "International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma." Eur. Respir. J 2014 ;43(2): 343-373.
  2. (2016). "Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2016."  www.ginasthma.org
  3. Gauthier, M, et al Am J Respir Crit Care Med 2015;192 (6): 660-668.
  4. Versano S et al. Respir Med 2017:131-139
  5. Patterson, M. et al .J Asthma Allergy 2015; 8: 125-134
  6. Chung KF. Expert Rev Respir Med. 2017;11(5):395–402
  7. Kouro T, Takatsu K.Intern Immunolgy 2009 :1303-9
  8. Lambrecht BN, Hammad H. Nat Immunol. 2015;16(1):45-56.
  9. Fowler S et al J All Clin Immunol 2015 822-824
  10. Hannah H et al: a US perspective Journal of Asthma and Allergy 2014:7 53–65
  11. Pavord ID et al Lancet 2012 ;380, 9842:651-9
  12. Ortega HG et al. NEJM 2014 371:1198-1207
  13. Bel E, et al. NEJM 2014; 371: 1189–97.
  14. Bjermer L et al. Chest 2016;150:789-798,
  15. Castro M et al. Lancet Respir Med.2014 (11):879-890.
  16. Masselli DJ et al. Journal of Asthma and Allergy 2016:9 155–162
  17. Kolbeck R, et al. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(1):1344–53
  18. Bleeker ER et al. Lancet. 2016 Oct 29;388(10056):2115-2127
  19. FitzGerald JM et al. Lancet. 2016; 388:2128-2141
  20. Nair et al. NEJM. 2017 ;376(25):2448-2458
נושאים קשורים:  אסתמה איאוזינופילית חמורה,  SEA,  בולמי ציטוקין IL-5,  אאוזינופילים,  מחקרים