טיפול מוכוון מטרה בשינויים הגנומיים הספציפיים המופיעים בגידולים הינה גישה מבטיחה המגבירה את היעילות של טיפולים נוגדי סרטן בכלל וסרטן השד בפרט ומאפשרת טיפול מותאם אישית.

שיטות ריצוף DNA מסורתיות שלעיתים בשימוש באפיון דגימות סרטן קליניות לצורך קבלת החלטות הנוגעות לטיפול הינן רגישות, אך לרב מוגבלות ביכולתן לזהות רק מוטציות ידועות באיזורים המוגדרים  "נקודות חמות - hotspots". המומחיות הנדרשת לביצוע בדיקות ריצוף גנומי מסוג NGS בחולי סרטן, גדולה לאין ערוך, מאשר היכולות הנדרשות עבור ריצוף מסורתי.

שיטות ריצוף מקיפות מסוג - NGS יכולות לזהות את כל ארבעת סוגי השינויים, כגון החדרות ומחיקות גנומיות (insertions/deletions), לאתר שינויים במספר עותקים בגנים כדוגמת הגן  ERBB2י(HER2) ולאתר אירועי שחלופים או איחויים. השינויים הגנומיים המוזכרים, לעיתים קרובות, תורמים לגדילה והתפתחות של הגידולים הסרטניים.

ביצוע פרופיל גנומי מקיף (comprehensive genomic profiling-CPG) באמצעות שיטת NGS, בגידולי שד, יכול לזהות שינויים גנומיים חשובים הניתנים לטיפול ומאפשר ריבוד גידולים על פי הרגישות החזויה למגוון רחב של טיפולים. זה כולל טיפולים המתמקדים במסלולי אותות הקשורים
ב-HER-2 ,MTOR, CDK, FGFR, PARP, אימונותרפיות ומעכבי קינאזות אחרות.

ראוי לציון כי עד ל-5% מקרצינומות השד מתאפיינות במדד עומס מוטציות (tumor mutational burden, TMB) גבוה, מדד היכול לנבא תגובה לאימונותרפיה. כיום, בדיקת ריצוף גנומי מקיף באמצעות NGS מבוצעת בעיקר בחולות עם סרטן שד מתקדם, מחלה חוזרת, ומחלה עמידה לטיפול אנדוקריני וציטוטוקסי. חשוב לציין כי שינויים גנומיים רבים לא היו ניתנים לזיהוי על ידי שיטות אימונוהיסטוכימיה או דגימת hot-spots, אך יכולים להיות מזוהים באמצעות CGP. אנליזה עדכנית של 8,654 קרצינומות שד מתקדמות (עמידות/חוזרות)  הדגימה כי ל-80.4% מהגידולים היה שינוי גנומי כלשהו במסלול העברת אותות אחד לפחות מתוך שמונה מסלולים עם השלכות טיפוליות, ול-31.2% מהגידולים היה שינוי גנטי במסלול העברת אותות אחד בלבד. עם זאת, רק 9.8% מהגידולים היו נמצאים חיוביים ל-HER-2 על ידי אימונוהיסטוכימיה מסורתית. בנוסף לתתי סוגים הנפוצים של סרטן שד, ביצוע CGP לתתי הסוגים הנדירים יותר יכול לאתר שינויים גנומיים חשובים קלינית הניתנים לטיפול באמצעות טיפולים מכווני מטרה חדשים (כדוגמת סרטן שד inflammatory, סרטן שד triple negative). למשל עבור סרטן שד מסוג triple negative, אנליזה של תוצאות CGP הציגה שונות רחבה בשינויים גנומיים הניתנים ל"תקיפה" בטיפולים המתמקדים במסלולי אותות הקשורים ל-MTOR, RTK ו-repair/BRCAness DNA שהרבה מטיפולים מכוונים אלו נמצאים במחקרים קליניים.

לסיכום, CPG מאפשרת גילוי בו-זמני של מאות שינויים גנומיים באונקוגנים וב tumor suppressors נפוצים, כולל מוטציות נדירות אשר לא מזוהות בפאנלי hot spot מסורתיים ושינויים גנומיים שלא אובחנו עד כה כלל. שינוי הפרדיגמה מגישה היסטולוגית לצורך אבחון לגישה מולקולרית, יכול לסייע באיתור שינויים גנומיים רלוונטיים קלינית היכולים לסייע בבחירת הטיפול. יכולת זו של CGP ממחישה את חשיבותו של כלי זה בהתאמת טיפולים לכל סוגי סרטן השד ומחזקת את נחיצותו כחלק מ"ארגז הכלים" של האונקולוג והפתולוג.

בדיקת ריצוף גנומי ששימשה במחקר זה הינה בדיקה של חברת Foundation Medicine, המספקת את מדדי ה-TMB וה-MSI שמסייעים בניבוי יעילות התגובה לאימונותרפיה. חברת Foundation Medicine הינה היחידה שקיבלה לאחרונה אישור FDA לבדיקה גנומית מקיפה לאבחון והתאמת טיפול ממוקד בסרטן.

מקור: 

Ross, J.S. and Gay, L.M. (2017) Pathology. 49(2), 120.

נושאים קשורים:  מחקרים,  אימונו-אונקולוגיה,  CPG,  NGS,  ריצוף הדור הבא,  HER2,  FGFR,  מוטציות,  MTOR,  מעכבי נקודות בקרה חיסונים