סרטן השד 20.06.2019

תפקוד ה-NF1 ועמידות לטיפול אנדוקריני בסרטן שד לובולרי

החוקרים מצאו כי שינויים ב-NF1 הם ייחודיים לסרטן שד לובולרי והם יכולים להסביר את העמידות לטיפול אנדוקריני ומדגישים את הצורך בטיפול מכוון

סרטן לובולרי פולשני (ILC - Invasive lobular carcinoma), כישות מחלה נפרדת מסרטן צינורי חודרני (IDC - invasive ductal carcinoma), זכה למחקרים שהתמקדו במאפיינים הגנטיים שלו, אך אלה מוגבלים בעיקר להערכה של סרטן בשלב מוקדם.

מכיוון שמתפתחים שינויים גנטיים כמו עמידות נרכשת לטיפול אנדוקריני, קיים צורך בביצוע מחקרים שעוסקים ב-ILC עמיד.

החוקרים לקחו דגימות רקמה מ-336 ביופסיות מגידולי שד ראשוניים של ILC,י485 דגימות מביופסיות של IDC חיובי לרצפטור לאסטרוגן (ER – estrogen receptor) ודגימות ביופסיה מגרורות של 180 מטופלות עם ILC ו-191 מטופלות עם IDC חיובי ל-ER. הדגימות נבדקו באמצעות  hybrid-capture-based comprehensive genomic profiling לווריאנטים קצרים, עודף או חוסר של בסיס (indel),יCNVי(copy number variants) וסידורים חדשים ב-395 גנים שונים הקשורים לסרטן.

החוקרים מצאו ששינויים ב-ESR1 מצויים בשפע בגרורות של מטופלות עם ILC ו-IDC בהשוואה לדגימות מהשד, אך בשונה מכך, שינויים ב-NF1 נמצאו רק בגרורות של ILC. השינויים שנצפו ב-NF1 היו בעיקר אובדן הטרוזיגוטיות (11/14, 79%), הופיעו יחד עם מוטציות ב-ESR1 באופן בלעדי (יחס הסיכויים= 0.24, P< 0.027) והיו לרוב פוליקלונליים בתבחיני ctDNA.

כאשר החוקרים בדקו דגימות מזווגות הם מצאו ששינויים ב-NF1 מופיעים במסגרת עמידות נרכשת. במודל In vitro של מוטציה ב-CDH1 בסרטן שד חיובי ל-ER, הודגם שהשתקה (Knockdown) של NF1 נותנת יתרון צמיחה בנוכחות של 4-hydroxytamoxifen.

תוצאות המחקר זיהו עלייה מובהקת בעומס המוטציות בגידול (TMB - tumor mutational burden) בגרורות של ILC בהשוואה לדגימות שד של ILC או גרורות של IDC (מעל 20 מוטציות/מגה בייט ב-8.9%, P< 0.001). מרבית הדגימות שנלקחו מגרורות ILC והיו עם TMB גבוה כללו חתימה תלת-גרעינית של APOBECי(14/16 ; 88%).

במחקר הנוכחי הצליחו לזהות שינויים ב-NF1 באופן ייחוד בגרורות של ILC. ההמצאות המשותפת עם שינויים ב-ESR1 בלבד, פוליקלונליות ב-ctDNA ורכישה דה נובו מציעים כי לאובדן של NF1 יש תפקיד בעמידות לטיפול אנדוקריני.

כיוון שחוסר ב-NF1 מוביל להפעלת RAS/RAF kinase, ייתכן כי המטופלים יכולים לקבל תועלת מטיפול עם מעכב מותאם. בנוסף, עבור תת סוג בלתי תלוי של גרורות של ILC,יTMB היה מוגבר בהשוואה לדגימה מהשד, מה שיכול להצביע על תועלת אפשרית של מעכבי נקודות בקרה חיסוניות.

מקור: 

Sokol, E.S. et al. (2019) Annals of Oncology 30,1.

נושאים קשורים:  סרטן השד,  סרטן לובולרי,  סרטן צינורי,  גרורות,  NF1,  עומס מוטציות בגידול,  מחקרים
תגובות