אימונותרפיה 18.09.2019

אנטי-אסטרוגנים בשילוב עם מעכבי נקודת בקרה חיסוניות באימונתרפיה לטיפול בסרטן השד

אנטגוניסטים מסוג ERα המקדמים אף הם את הפחתת ביטוי ה-ER עשויים להועיל לחולות שאינם מגיבות לטיפולים האנדוקריניים הנוכחיים

סרטן השד (BCS) החיובי לקולטן אסטרוגן (ERα) מופיע אצל יותר מ-70% מהחולות החדשות המאובחנות בארה"ב. טיפול אנדוקריני עם מרכיבים אנטי-אסטרוגניים או מעכבי ארומטאז מהווה התערבות חשובה עבור BCS חיובי ל-ERα, ועדיין נותר אחד הטיפולים היעילים ביותר. עם זאת, חלק לא מבוטל מהמטופלים הסובלים ממחלה מקומית, ובעצם כל החולות עם BC גרורתי, מפתחות עמידות לטיפולים אנדוקריניים עכשוויים. ERα קיים במרבית המקרים העמידים, וברבים מאלו פעילותו ממשיכה לווסת את שגשוג הגידול. Fulvestrant מייצג קטגוריה אחת של אנטגוניסטים ל-ERα המכונים selective ER downregulatorsי(SERD). טיפול ב-fulvestrant גורם להפחתה של ביטוי ERα, מה שמסייע להתגבר על מספר מנגנוני עמידות. לרוע המזל, יעילותו המלאה של fulvestrant מוגבלת בשל זמינות ביולוגית לקויה.

קבוצת מחקר מ-UCLA פרסמה החודש מאמר המתאר ניסויים עם דור חדש של SERDs דמויי סטרואידים. החוקרים מדווחים כי בניסויים עם תאי BC במבחנה, תרכובות אלה מדכאות את רמות ה-ER עם יעילות דומה ל-fulvestrant. יתר על כן, SERDs מעכבים בצורה ניכרת שעתוק תאי BC והתפשטות במבחנה אפילו בנוכחות אסטרדיול -17 ß.

יתרה מזאת בניסויי in vivo, ה-SERD המכונה JD128 עיכב משמעותית את צמיחת הגידול במודלים של זנוגרפט MCF-7 באופן תלוי מינון (P <0.001). הממצאים מצביעים על כך ש-SERDs מקיים אינטראקציה גם עם תאי חיסון חיוביים ל-ER במיקרו-סביבה של הגידול, כמו תאי MDSC, לימפוציטים החודרים לגידול ותת-אוכלוסיות נבחרות אחרות של תאי מערכת החיסון. החסימה והעיכוב של MDSCs הנגרמים על ידי SERD ופעולות מקבילות בתאי T8 CD8 + ו-CD4 + מקדמת אינטראקציה של מעכבי מחסום חיסוני עם תאי BC במודלים פרה-קליניים, ובכך מביאה לחיסול מוגבר של גידולים אפילו בקרב BCS תוקפניים במיוחד, כמו BC טריפל נגטיב ללא ביטוי ERα. מכיוון שמונותרפיה עם מעכבי מחסום חיסוני לא הייתה יעילה עבור מרבית BC, טיפולים משולבים עם SERDs המשפרים את הזיהוי של הגידול ע"י המערכת החיסונית עשויים להגביר את התגובה החיסונית ב-BC ולשפר הישרדות. לפיכך, אנטגוניסטים מסוג ERα המקדמים אף הם את הפחתת ביטוי ה-ER עשויים להועיל לחולות שאינם מגיבות לטיפולים האנדוקריניים הנוכחיים.

מקור:

Márquez-Garbán, Diana C., Gang Deng, Begonya Comin-Anduix, Alejandro J. Garcia, Yanpeng Xing, Hsiao-Wang Chen, Gardenia Cheung-Lau, Nalo Hamilton, Michael E. Jung, and Richard J. Pietras. "Antiestrogens in combination with immune checkpoint inhibitors in breast cancer immunotherapy." The Journal of steroid biochemistry and molecular biology 193 (2019): 105415. לינק:

נושאים קשורים:  אימונותרפיה,  סרטן השד,  קולטן HER2 2 חיובי,  סרטן שד גרורתי
תגובות