סל התרופות 2022 03.11.2021

חידושים בטיפול בהיפרכולסטרולמיה

פרופ' אבישי אליס, יו"ר האיגוד הישראלי לרפואה פנימית ומנהל מחלקה פנימית ג' בבית החולים בילינסון, על היפרכולסטרולמיה והגישה הטיפולית

"בבואנו לדון בהיפרכולסטרולמיה אנו מתמקדים בכולסטרול, LDLי(LDL-C). למעשה", אומר פרופ' אבישי אליס, יו"ר האיגוד הישראלי לרפואה פנימית ומנהל מחלקה פנימית ג' בבית החולים בילינסון, "לא קיימת הגדרה אחת להיפרכולסטרלומיה כיוון שהרמה הרצויה של LDL-C נגזרת מרמת הסיכון של המטופל לפתח תחלואה בכלי הדם. ידוע כי רמות הכולסטרול נמצאות בקורלציה להתפתחות טרשת עורקים וכאמור, טרשת מובילה לפגיעה באיברי מטרה כדוגמת הלב, המוח וכלי הדם הפריפריים".

לדבריו, ברוב האנשים, היפרכולסטרלומיה היא מחלה פוליגנית המושפעת ממעורבות מספר גנים ומאורח החיים המודרני. ישנה קבוצה קטנה יותר של אנשים הסובלים מהיפרכולסטרולמיה משפחתית. אנשים אלה יתייצגו עם רמות LDL-C גבוהות מאוד ובגיל צעיר.

כיצד נגרמת המחלה?

"מחלה זו נגרמת על ידי מוטציה ספציפית הפוגעת בדרך כלל בקולטן ל-LDL-C על פני תאי הכבד ומונעת את המעבר של LDL-C מזרם הדם לכבד ובכך גורמת להצטברות LDL-C בדם וליצירה מואצת של טרשת עורקים.

"חולים אלה נוטים לפתח מחלת כלי דם בגיל 30-50 ולעתים אף בגיל צעיר יותר. המצב ההטרוזיגוטי, הקל יותר של המחלה, נפוץ באוכלוסיה ומופיע ב-1 מכל 250-300 אנשים. המצב ההומוזיגוטי, הקשה יותר, נדיר ומופיע ב-1 מכל מיליון איש.

"יש לחשוד בהיפרכולסטרולמיה משפחתית על פי רקע של  מחלת לב וכלי דם בגיל הצעיר מ-50 אצל המטופל או משפחתו ו/או כאשר ערכי ה-LDL-C בבדיקת דם גבוהים מ-200 מ"ג/ד"ל.

"בכל הנוגע לכולסטרול HDLי(HDL-C), אנו מבינים כיום שלא כמותו חשובה אלא גם פעילותו. הפעילות של HDL-C קשה מאוד לבדיקה ותרופות שהעלו ערכי HDL-C לא הדגימו הפחתה בתחלואה קרדיווסקולרית, כך שכיום העלאת ערכי HDL-C לא מהווה יעד טיפולי".

מהי הגישה הטיפולית בהיפרכולסטרולמיה?

"כיוון שערכי ה-LDL-C קשורים בסיכון לפתח טרשת ומחלת כלי דם, הטיפול התרופתי מתמקד בהורדת הרמות בדם. היעד הטיפולי נגזר מפרופיל הסיכון של המטופל. לדוגמה, במטופל עם מחלת לב כלילית, מוחית או פריפרית, נשאף לערך מטרה הקטן מ-55 מ"ג/ד"ל בעוד שבאנשים צעירים ובריאים נשקול יעד הקטן מ-115 מ"ג/ד"ל".

מהי הפתופיזיולוגיה של היווצרות מחלת כלי דם כתוצאה מהיפרכולסטרולמיה?

"היפרכולסטרולמיה גורמת להתפתחות טרשת בדופן כלי הדם העורקיים. כאשר יש פגיעה באנדותל כתוצאה מעישון, יתר לחץ דם או גורמים אחרים וכאשר רמות ה-LDL-C גבוהות, ה-LDL-C חודר לתוך דופן כלי הדם ונקלט בתאים המאקרופאגים בצורה לא מבוקרת. הקליטה הלא  מבוקרת ויצירת 'תאי קצף' מסתיימת ב'פיצוץ' המאקרופגים ושפיכה של תוכנם. התוכן הנשפך מעודד פרוליפרציה של תאי דלקת נוספים, תאי שריר ופיברובלסטים.

"הצטברות זו של תאים יוצרת רובד (הרובד הטרשתי) אשר פוגע באספקת הדם לאיברי מטרה במנגנון של היצרות הדרגתית של הכלי. לעיתים מתרחשת פקיעה של הרובד הטרשתי ויצירת קריש מסביבו, המביא לחסימה מלאה ופתאומית של אספקת הדם.

"חשוב לציין כי הימצאות גורמי סיכון הפוגעים באנדותל, בנוסף להיפרכולסטרולמיה, מגדילה את הסיכון לפתח מחלת כלי דם בצורה מעריכית ועל כן יש חשיבות גדולה לאיזון כל גורמי הסיכון".

אילו טיפולים להיפרכולסטרולמיה היו זמינים עד לאחרונה?

"הטיפול בהיפרכולסטרולמיה מתבסס עשרות שנים על סטטינים אשר מפחיתים רמות LDL-C ומפחיתים סיכון למחלות כלי דם ובכלל זה מחלת לב כלילית, מחלה צרברווסקולרית ומחלת כלי דם פריפריים. בנוסף, הסטטינים מייצבים את הפלאק הטרשתי והם בעלי פעילות אנטי דלקתית. קיימת תרופה נוספת, אזטימיב, המסייעת יחד עם סטטינים להפחתת רמות LDL-C. תרופה זו מפחיתה את ספיגת הכולסטרול מהמעיים.

"עם זאת ולמרות היעילות הרבה של תרופות אלו, לעתים הן אינן מספיקות", אומר פרופ' אליס ומסביר: "ישנם חולים אשר לא משיגים את ערכי המטרה של LDL-C גם תחת טיפול במינון מירבי של סטטין ואזטימיב וישנם חולים אשר מפתחים אי סבילות המתבטאת לעתים קרובות בכאבי שרירים ואינם יכולים ליטול סטטינים".

אילו טיפולים חדשים קיימים?

"בשנים האחרונות התווספו לארסנל הטיפולים ב-LDL-C תרופות ממשפחת מעכבי ה-PCSK9. PSCK9 הוא חלבון שפעילותו גורמת לפירוק קולטן ה-LDL-C שעל פני תאי הכבד. לפיכך, עיכוב החלבון מסייע בפינוי LDL-C מהדם.

"נכון להיום, רוב התרופות המשפיעות על PCSK9 הן נוגדנים חד שבטיים הנקשרים לחלבון וחוסמים אותו, כדוגמת evolocumab ו-alirocumab. היעילות הגבוהה של תרופות אלו בהפחתת תחלואה וסקולרית הודגמה במחקרים הקליניים הגדולים FOURIER ו-ODYSSEY. תרופות אלו ניתנו בזריקה תת עורית פעם בשבועיים ובעלות פרופיל בטיחות גבוה מאוד.

"כיום ישנה תרופה נוספת אשר אושרה על ידי סוכנות התרופות האירופאית לשימוש הפועלת במנגנון אחר: התרופה Inclisiran מורכבת ממולקולת RNA החוסמת את התרגום של חלבון ה-PCSK9 ומפחיתה את ייצורו. יתרונה הגדול של תרופה זו טמון בעובדה שהיא יכולה להינתן בזריקה תת עורית אחת לשישה חודשים, ובכך ההיענות לתרופה ומשך החשיפה לתרופה גדולים. אישור התרופה התבסס על סדרת מחקרי ה-ORION שהדגימו הפחתת מרשימות ב-LDL-C תחת טיפול בתכשיר".

מהו הניסיון שלך בטיפול בחולים עם מעכבי PSCK9?

"יש לי ניסיון רב שימוש בתרופות אלו וניתן לומר שהן חוללו מהפכה אמיתית בטיפול בחולים עם היפרכולסטרולמיה. מעכבי PCSK9 מאפשרים לחולים רבים להשיג ערכי מטרה של LDL-C שבעבר לא ניתן היה להשיג תחת טיפול מקסימלי בסטטינים. בנוסף, חולים רבים אשר סבלו מתופעות לוואי כתוצאה משימוש מסטטינים הפסיקו ליטול אותם וכיום קיימת עבורם אפשרות טיפולית מצוינת".

הכתבה בחסות בלתי תלויה של חברת נוברטיס

 

נושאים קשורים:  סל התרופות 2022
מאמרים נוספים שיעניינו אותך